卵巢去势又称卵巢功能抑制(ovarian function suppression,OFS),是指破坏或抑制卵巢功能以阻断或降低体内雌激素的作用。
乳腺癌与雌激素和孕激素高度相关,有近70%为激素敏感型患者,抑制雌激素数量及功能可以控制该类乳腺癌细胞增长(即乳腺癌内分泌治疗)。
目前,OFS已经应用于乳腺癌治疗数十年,早期研究证实, OFS的应用可以降低50岁以下乳腺癌患者的复发风险,改善生存。
OFS方式主要包括双侧卵巢手术去势、卵巢放疗去势和药物去势。
即采用外科手术切除双侧卵巢以达到去除卵巢内分泌功能的目的。
优点:快速有效的消除卵巢来源的雌激素,手术后不必用辅助药物;
缺点:手术创伤及切除的不可逆性,对年轻女性来说意味着同时也丧失了生育能力。
手术去势包括传统手术切除术和腹腔镜手术切除术。手术去势的方法国外已比较少用,国内还有一些单位在开展,有条件的建议行腹腔镜手术切除术。
随着放疗技术的出现,对卵巢局部照射进行卵巢功能抑制的方法已有半个多世纪之久。
放疗卵巢去势的缺点是所需时间较长,阻断卵巢功能可能不完全,研究显示20%~30%的患者经放疗后不能成功达到抑制卵巢功能的效果,诱导雌激素下降的水平显著差于卵巢切除术,且可能造成临近器官的放射损伤,现基本已被临床淘汰。
去势药物促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)能够抑制血清中雌激素水平,其抑制程度与手术去势相似。
相较于手术去势及放疗去势,药物去势有损伤少、副作用低、一定程度上具有可逆性等优点,是目前国内外各大指南推荐的最常用的OFS手段。
2016年ASCO指南指出: XPe帝国网站管理系统
较高危患者应当接受含OFS的内分泌治疗,低危患者则不需要使用含OFS的内分泌治疗;临床分期为Ⅱ或Ⅲ期应接受辅助化疗的患者,推荐接受含OFS的内分泌治疗;临床分期为Ⅰ或Ⅱ期考虑使用化疗的较高危患者,应考虑使用含OFS的内分泌治疗 。XPe帝国网站管理系统
2017年St. Gallen共识指出:XPe帝国网站管理系统
考虑使用OFS的因素包括年龄小于等于35岁、接受辅助化疗后仍为绝经前激素水平、淋巴结转移数大于等于4个。XPe帝国网站管理系统
2018版《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》专家建议:XPe帝国网站管理系统
中高危绝经前激素受体阳性乳腺癌推荐接受OFS的内分泌治疗;低危患者推荐Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬(TAM)单药治疗;对存在Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬禁忌证的任何风险级别患者,推荐OFS+芳香化酶抑制剂(AI)治疗。XPe帝国网站管理系统
第一类是高复发风险患者(如淋巴结转移数目多、肿瘤分级比较高、肿瘤较大者),这部分患者一般先做化疗,化疗后若没有绝经,可以进行OFS联合TAM或AI治疗,则患者可从卵巢抑制中受益;
第二类是35岁以下的年轻患者,这类患者本身复发风险比较高,化疗后绝经的可能性也较小,故这部分患者也可进行卵巢抑制治疗。
卵巢功能抑制除了用于强化内分泌治疗外,另外一个功能就是保护卵巢功能,对于有生育需求的年轻乳腺癌可以保留一定的生育功能。
我们知道,卵巢是绝经前女性产生雌激素的主要部位,雌激素的产生涉及到这样一条通路:绝经前女性下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GnRH),GnRH与垂体细胞膜上相应受体结合,促进垂体释放黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH),从而作用于卵巢并释放雌激素。
目前临床上最常用的OFS药物为促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa),它通过与垂体的LHRH受体结合,作用于下丘脑-垂体-卵巢轴,抑制卵巢产生雌激素,从而达到治疗乳腺癌的目的。
众多研究证实,GnRHa能够抑制血清中雌激素水平,其抑制程度与手术去势相似,且患者安全性和耐受性良好。
国内外各大指南均将GnRHa作为绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者OFS的首选。
在具体使用GnRHa时注意以下问题:XPe帝国网站管理系统
常见的GnRHa有戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林。这些药物疗效相当,临床上都可以使用,医师及患者可根据经济条件和治疗依从性选择。
GnRHa通常是每月腹部皮下注射一次,因此乳腺癌患友们将其俗称为“肚皮针”。建议不要在同一部位反复注射,以免引起皮下硬结。
目前亮丙瑞林(抑那通)有“1月短效剂型”及“3月长效剂型”可供选择,患者可根据需要选择。
对于接受化疗的早期绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者,使用GnRHa的起始时间(同步化疗还是等化疗结束且确认绝经前状态后序贯使用)目前仍存在一定的争议。
根据激素受体阳性乳腺癌化疗前的卵巢功能状态,决定辅助内分泌治疗方案;GnRHa可以在化疗结束后直接序贯使用;GnRHa同步化疗不影响患者的生存获益;已接受化疗的患者不推荐确认卵巢功能状态后再使用GnRHa。
关于GnRHa在绝经前乳腺癌治疗中的最佳疗程,目前尚无明确定论:
2015年《ESMO原发性乳腺癌诊断、治疗和随访临床实践指南》和《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019版)》 推荐的GnRHa疗程为2~5年。2017年St. Gallen专家共识、2016年ASCO关于OFS的指南更新以及2017年BCY3指南推荐的疗程为5年。
《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识(2018年版)》专家建议GnRHa辅助内分泌治疗的疗程为5年,短于5年但超过2年的应用也有获益。
在多数情况下,医生会根据不同病人的情况进行调整,不一定要满5年,乳腺癌患者朋友们不必过多纠结卵巢抑制要用多久。
使用卵巢抑制剂同样也会存在一些普遍的不良反应,比较常见的症状和应对措施如下:
因GnRHa专用注射器针头较粗,注射后可造成皮下毛细血管破裂出血。
应对措施:拔针后立即用无菌干棉签按压注射点,按压1分钟局部无渗血贴无菌敷料,再按压3~5分钟,敷料无渗血则停止按压,避免揉摸,注射当日不沐浴;如出现出血,需延长按压时间,避免剧烈运动,避免热敷。
主要表现为情绪变化(如抑郁、烦躁)、恶心、潮热、多汗、头痛、乏力、闭经、阴道干燥、性欲下降等不适。
应对措施:鼓励自己多做自己感兴趣的事,保持积极乐观的心态;适当的锻炼身体,多参加集体活动,有助于增强体质;潮热明显者尽量穿棉质、透气的衣服,避免辛辣刺激食物和热饮;避免饮用浓茶、咖啡,不饮酒,避免过饱。
雌激素是骨代谢的重要激素,雌激素减少可引起骨量丢失,出现不同程度的关节痛症状,严重者可发生骨质疏松症。
应对措施:对于年轻的患者,这里建议是多运动,尽量选择在白天的时候进行户外运动,同时选择低强度运动,如有骨量下降则建议补充钙片及维生素D,多吃富含钙的乳制品以及鱼类;骨质疏松则需要双磷酸盐的治疗,活动时注意安全,避免碰撞,防止跌倒和骨折。因此,OFS治疗时期需定期进行骨密度检查。
以上这些副反应是多数是暂时现象,停药后症状可消失。患者家属应多关心体贴患者,关注患者的心理感受、性格改变,以便准确判断是疾病导致的心理问题还是药物引起的不良反应。一旦出现明显副反应,则及时与医生沟通解决。
雌激素对女性而言是一种重要的生理激素,但对乳腺癌患者来说并非好事。抑制卵巢功能,减少雌激素的产生,可给患者带来生存获益,因此,建议中高危的激素受体阳性乳腺癌患者使用联合OFS的内分泌治疗方案。